Регуляторные белки

Регуляторные белки IRPI и IRP2 в норме могут взаимодействовать с железочувствительным участком иРНК трансферринового рецептора и предохранять ее от деградации. При избытке железа они фиксируют его и прекращают препятствовать деградации данной РНК, что ведет к уменьшению экспрессии рецептора и снижению поступления металла в клетки. Эти же регуляторные белки способствуют деградации иРНК ферритина. Поэтому у здоровых людей при избытке железа экспрессия ферритина, наоборот, возрастает, реципрокно по отношению к трансферриновому рецептору.

При гемохроматозе нарушается способность к ингибированию всасывания и освобождения в кровь железа его избытком. По современным данным, гемохроматоз — наследственная эндокринопатия. Около 60 поколений назад мутации, сберегающие в организме железо, могли иметь адаптивную ценность для населения северозапада Европы, жившего впроголодь. Это обусловило их закрепление в популяциях, особенно — у кельтских этносов. В современных условиях богатой железом диеты адаптационное значение этих генов утратилось, и они обусловили высокую частоту гемохроматоза.

У человека имеется 4 генокопии наследственного гемохроматоза. При наиболее распространенном 1м подтипе имеется аутосомнорецессивная мутация C282Y гена HFE в 6й хромосоме, болезнь проявляется после 40 лет. При редком 2аподтипе имеется более ранняя манифестация болезни, что соответствует ювенильному гемохроматозу. Мутация HFE2 в 1й хромосоме вовлекает белок гемоювелин, который перестает стимулировать продукцию гепцидина. Снижение гепцидинообразования ведет к гиперэкспрессии ферропортина и DMTI и перегрузке железом. При редчайшем подтипе 26 имеется дефект гена самого гормона гепцидина НАМР в хромосоме 19. Так как гепцидин — еще и фунгицидный белок, у больных этим видом гемохроматоза несколько снижается и противогрибковый иммунитет. При 3м подтипе гемохроматоза установлена мутация печеночного рецептора трансферрина. Как результат обрывается обратная связь, и высокий уровень железа перестает стимулировать продукцию гепцидина. И, наконец, подтип 4 связан с единственной аутосомнодоминантной генокопией болезни (ген SLC11 A3/ ferroportin 1 в хромосоме 2). При этом имеет место дефицит ферропортина, вызывающий периферическую гепцидинрезистентность при сохранном центральном звене гормональной регуляции метаболизма железа. Избыток железа связывает трансферрин и ферритин, заполняя его валентности. Деградация ферритина ведет к появлению гемосидерина с его закисным железом.

Комметирование закрыто.